Artritis: de essentiële rol van de kinesitherapeut

De kinesitherapeut, een essentiële schakel in het verbeteren van de levenskwaliteit van artritispatiënten

Auteur :  Professor Patrick Durez Reumatoloog en klinisch hoofd bij de universitaire ziekenhuizen Saint-Luc UCLouvain.

Samenvatting

Ontstekingsreuma is een chronische ziekte, met oorsprong in het immuunsysteem, die wordt gekenmerkt door beschadiging van het synoviale weefsel dat de gewrichten geleidelijk vernietigt, soms geassocieerd met extra-articulaire verschijnselen. Deze zeer heterogene vorm van reuma kan invaliderende pijn en functionele beperkingen veroorzaken, wat leidt tot een belangrijke vermindering van de levenskwaliteit. Een vroege diagnose, een beter begrip van de pathofysiologie en een verbeterd multidisciplinair beheer hebben geleid tot een aanzienlijke verandering in de controle van deze aandoeningen. Kinesitherapie is essentieel voor de levenskwaliteit van deze patiënten.

Om onomkeerbare schade te beperken is het van vitaal belang om de diagnose vroeg te stellen en zo snel mogelijk met de behandeling te beginnen. De literatuur verwijst naar een "window of opportunity" waarin het starten van een behandeling de levenskwaliteit op lange termijn verbetert (4,5,6). Dit artikel illustreert de laatste ontwikkelingen en de voordelen van kinesitherapie voor RA, die ook kunnen worden toegepast op andere polyartritische aandoeningen.

Omgaan met artritis

Het is belangrijk om inflammatoire artritis in een vroeg stadium te herkennen. De voorgeschiedenis en het klinisch onderzoek zijn de essentiële pijlers om de verschillende vormen van inflammatoire artritis te onderscheiden van metabole schade door afzettingen in de gewrichten of mechanische schade door slijtage van het kraakbeen. Er moet ook rekening worden gehouden met de familiegeschiedenis, omdat dit voor sommige patiënten een verhoogd risico kan betekenen. Het is zeer heterogeen, waardoor het mogelijk is om een onderscheid te maken tussen vormen geclassificeerd als RA of seronegatieve spondylartropathie met oligo-articulaire aandoeningen, dactylitis of vormen geassocieerd met inflammatoire enthesopathie. De typische symptomen van RA zijn recentelijk verschenen bilaterale en symmetrische gewrichtspijn en -zwelling, met ochtendstijfheid en nachtelijke opflakkering van de pijn (1,5,7). De meest aangetaste gewrichten zijn de handen en voeten (5,7).

Een klein aantal patiënten (5%) kan ook rhizomelische ziekte ontwikkelen, die meestal de schouders en heupen aantast.

In zeldzame gevallen begint de ziekte met extra-articulaire klachten, zoals long- of oogproblemen of reumatoïde knobbeltjes (1,5,7).

Een zorgvuldige klinische beoordeling is essentieel om te zoeken naar tekenen van synovitis en perifere tenosynovitis. Een gewrichtsonderzoek wordt aanbevolen, waarbij pijnlijke en gezwollen gewrichten worden genoteerd. De klinische diagnose wordt bevestigd door te testen op ontstekingsparameters en auto-antilichamen zoals reumafactor en de anti-citrulline peptide antilichamen die typisch zijn voor RA. Het basis radiologische bilan bestaat uit röntgenfoto's van de handen en voeten, maar kan ook andere pijnlijke gewrichten of plaatsen omvatten, zoals de sacro-iliacale gewrichten voor spondyloartritis

Dit basisonderzoek kan worden aangevuld met een echografie van het gewricht, waarmee synovitis, tenosynovitis en erosies in een vroeg stadium kunnen worden opgespoord, of een MRI, waarmee al deze vroege laesies en bot-oedeem (gebieden waar erosies kunnen ontstaan) zichtbaar kunnen worden (1). Deze tests zijn beter in het opsporen van vroege artritis, maar de interpretatie ervan moet voorzichtig gebeuren, omdat minimale synovitis kan worden beïnvloed door mechanische, metabole en aan leeftijd gerelateerde factoren. De uiteindelijke diagnose is gebaseerd op al deze (para)klinische elementen. De diagnose wordt gevalideerd door internationale criteria voor het classificeren van polyartritis. Voordat deze criteria worden gebruikt, is het echter essentieel om andere artropathieën uit te sluiten (artrose, chondrocalcinose, virale artritis, andere ontstekingsreuma, enz.) De specifieke klinische kenmerken van artritis psoriatica, anders dan bij RA, zijn schade aan de distale tussenhandsgewrichten, de aanwezigheid van dactylitis en bepaalde vormen van enthesitis. Er zijn verschillende vormen van artritis psoriatica, waaronder oligo-articulaire of zelfs mono-articulaire, poly-articulaire (vergelijkbaar met RA) en axiale (vergelijkbaar met ankyloserende spondylitis of mutilerende artritis).

De afgelopen jaren hebben reumatologen een aantal zeer nuttige (para)klinische instrumenten ontwikkeld om artritis en RA te evalueren. Hiermee kunnen de ziekteactiviteit en de therapeutische respons nauwkeuriger worden gemeten. De eerste stap, zodra de diagnose RA is bevestigd, is het tellen van het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten door middel van een nauwgezet onderzoek van de verschillende gewrichtslocaties. De patiënt wordt ook gevraagd om een vragenlijst in te vullen die de mate van ziekteactiviteit, pijn en vermoeidheid beoordeelt op een analoge schaal van 0 tot 10, en om vragen te beantwoorden over de moeilijkheidsgraad van het uitvoeren van dagelijkse activiteiten (HAQ-vragenlijst).

Door het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, de door de patiënt beoordeelde ziekteactiviteit en het ontstekingspercentage (CRP of bezinkingssnelheid) te integreren, kan een samengestelde score voor ziekteactiviteit worden berekend (DAS-score, waarvan de DAS28-CRP, beperkt tot de gewrichten van de bovenste ledematen en knieën, de meest gebruikte is). Deze score, die gevalideerd is in vele klinische onderzoeken (8), maakt het mogelijk om de mate van activiteit te definiëren (significant, matig, mild of remissie) en de therapeutische respons nauwkeuriger te beoordelen. Deze score blijft echter niet perfect omdat er subjectieve parameters in zijn opgenomen, zoals het aantal pijnlijke gewrichten en de beoordeling van de ziekte door de patiënt; de score moet daarom worden geïnterpreteerd en de objectieve en subjectieve componenten van de DAS-score moeten worden geanalyseerd (7).

Er zijn andere scores ontwikkeld om de ziekteactiviteit te beoordelen, zoals de SDAI (Simplified Disease Activity Index) en de CDAI (Clinical Disease Activity Index) (8). De CDAI is gemakkelijk te gebruiken omdat het bestaat uit een eenvoudige optelsom van pijnlijke en gezwollen gewrichten en ziekteactiviteit beoordeeld door de patiënt, maar ook door de arts (7). De SDAI houdt rekening met de CRP naast de eerder genoemde factoren en is daarom de meest uitgebreide score.

Röntgenfoto's van de handen en voeten moeten de eerste 5 jaar jaarlijks herhaald worden (1) om er zeker van te zijn dat er geen progressieve destructie is. De verschillende radiologische parameters van RA zijn: zwelling van de weke delen, peri-articulaire osteoporose, erosies, klemming van de gewrichten, scheefstand, subluxaties, ankylose en de vorming van intraossale cysten. Om de evolutie te definiëren zijn in de literatuur verschillende scores voorgesteld, waarvan de Sharp Van der Heijde score de meest gevalideerde is (9).

De behandeling moet ook een beoordeling van extra-articulaire problemen en geassocieerde ziekten omvatten, voornamelijk hart- en vaatziekten. Daar is een risico verhoogd op bij RA en artritis psoriatica. Zodra het ontstekingsaspect van de ziekte onder controle is, zal elke patiënt baat hebben bij een beoordeling van zijn of haar fysieke capaciteiten en een functionele check-up. Tot slot zullen er programma's voor ziekte-informatie en -educatie worden aangeboden, omdat we weten dat inzicht en therapietrouw sleutelfactoren zijn voor het volhouden van de therapie en de klinische respons.

Recente literatuur geeft aan dat vroegtijdige en intensieve behandeling het beloop van artritis en RA kan veranderen (10,11). Remissie, of als dit niet mogelijk is een laag niveau van ziekteactiviteit, moet het doel zijn (10,11). Ontsteking is het belangrijkste therapeutische doelwit (1). Door de ontsteking snel te verminderen, kunnen we onomkeerbare gewrichtsschade voorkomen en de fysieke functie van de patiënt op lange termijn verbeteren (10).

De eerste medicatie tijdens de diagnose- en beoordelingsfase is symptomatische behandeling, bijvoorbeeld met NSAID's (5) of pijnstillers, waarbij corticosteroïden worden vermeden om de ziekte niet te maskeren.

Zodra de diagnose is vastgesteld, moet een basisbehandeling gestart worden met een sDMARD (synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drug), idealiter methotrexaat (3,7). Als dit na 3 tot 6 maanden niet werkt, kan methotrexaat worden gecombineerd met of vervangen door andere behandelingen zoals sulfasalazine, hydroxychloroquine of leflunomide (12). Als er ondanks sDMARD's sprake blijft van hoge ziekteactiviteit, kunnen patiënten baat hebben bij behandeling met bDMARDS (Biologic Disease-modifying Antirheumatic Drug) of een JAK-kinase-remmer (2, 12). De nood voor een bDMARD is essentieel bij patiënten die onontvankelijk zijn voor sDMARDs met slechte prognostische factoren (waaronder reumafactor of positieve ACPA en radiologische laesies). Deze behandelingen zijn ontwikkeld naar aanleiding van een beter begrip van de activering van het immuunsysteem door het blokkeren van bepaalde ontstekingseiwitten (TNF, IL-6, enz.) of door het moduleren van lymfocyten (T of B). De criteria die in België worden gebruikt zijn actieve ziekte (DAS28-CRP > 3,7) ondanks het gebruik van 2 sDMARDs. Er zijn momenteel 4 soorten bDMARDS met verschillende werkingsmechanismen (1):

• TNF-blokkerende middelen (infliximab, adalimumab, certolizumab, etanercept en golimumab)
• Middelen die co-stimulatie met T-lymfocyten blokkeren (abatacept)
• Middelen die de IL6-receptor blokkeren (tocilizumab, saralimumab)
• Middelen die B-lymfocyten remmen (rituximab)

Voor sommige van deze stoffen zijn ook biosimilars beschikbaar. Biosimilars zijn farmaceutische moleculen die sterk lijken op biologische behandelingen die al zijn goedgekeurd (2). JAK-kinase-remmers zijn de nieuwste moleculen die op de markt zijn gekomen. Het zijn geen biologische behandelingen, maar gerichte synthetische orale moleculen die de intracellulaire enzymatische route moduleren die betrokken is bij de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen. De volgende moleculen zijn beschikbaar in België: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib en filgotinib.

Het belangrijkste obstakel voor het klinische gebruik van biotherapieën zijn de hoge kosten in vergelijking met conventionele DMARD's: een behandeling van een jaar kost 10.000 tot 15.000 euro. Aan de andere kant moeten we rekening houden met de besparingen die kunnen worden gerealiseerd door de introductie van biologische behandelingen in een vroeg stadium. Zo verlaagt de preventie van functionele invaliditeit, geassocieerde ziekten en het behoud van het socio-professionele leven de medische kosten van een chronische ziekte op de lange termijn. Klinische studies hebben aangetoond dat een vroeg gebruik van deze middelen bij patiënten met beginnende RA bijzonder gunstig is voor het voorkomen van gewrichtsvernietiging (11).

Naast medicamenteuze behandelingen moet de behandeling van reumatoïde artritis multidisciplinair zijn:

• De verpleegkundige waakt over de therapeutische coördinatie, opvolging en voorlichting.
• De kinesitherapeut voert de functionele beoordeling, voorlichting en de behandeling uit, die vaak essentieel is bij gevorderde vormen.                                                              
• Het doel van de ergotherapeut zal zijn om vingermisvormingen tegen te gaan, de patiënt voor te lichten (manier van bewegen en levensstijl) en advies te geven.                                                   
• De chirurg, wiens tussenkomst nodig is voor artroplastiek en om misvormingen te corrigeren in bepaalde vergevorderde gevallen.
• Psychologen zijn vaak nodig om patiënten tijdens hun ziekte te ondersteunen.
• De maatschappelijk werker zal helpen om de professionele vaardigheden van de patiënt te behouden of aan te passen.

Kinesitherapeutische behandeling van artritis

Kinesitherapie is een essentieel onderdeel van de behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica en vooral van ankyloserende spondylitis (axiale vorm). Het moet zowel preventief als curatief zijn en de behandeling zal voornamelijk buiten de ontstekingsfasen plaatsvinden. Het doel is om patiënten een omgeving te bieden waarin ze hun ziekte, de behandeling en de preventiemiddelen kunnen begrijpen en in eigen handen kunnen nemen, zodat ze hun lichamelijke conditie kunnen behouden en vervormingen kunnen voorkomen. Het belangrijkste doel van de revalidatie zelf is het beperken van de functionele gevolgen van opflakkeringen. De eerste stap is dat de reumatoloog een beoordeling geeft van de polyartritis, inclusief de verschillende klinische scores (DAS), functionele scores (HAQ), de radiologische schade en geassocieerde ziekten voor elke RA-patiënt. De kinesitherapeut zal vervolgens een functionele beoordeling van de gewrichten en de fysieke conditie uitvoeren. De patiënten worden ook gevraagd naar hun wensen, motivatie of angsten met betrekking tot fysieke activiteit, wat we kinesiofobie noemen. Om de sessies goed te laten verlopen, moeten ze worden aangepast aan de mogelijkheden en symptomen van elke patiënt, d.w.z. ze mogen geen pijn veroorzaken en moeten relatief kort worden gehouden met voldoende pauzes. Het behandelingsprogramma is flexibel en kan worden aangepast aan mogelijke nieuwe blessures. Er worden verschillende doelen nagestreefd (zie tabel):

• Tijdens ontstekingsfasen is het de bedoeling om de pijn te verminderen en de gewrichten te laten rusten in de meest functionele positie die kan worden verdragen.
• Buiten de ontstekingsfasen ligt de nadruk op het verminderen van stress- en vervormingsfactoren, het verbeteren van de stabiliteit van de gewrichten en het bewustmaken van schadelijke handelingen.

De belangrijkste gebruikte technieken zijn als volgt:

• Milde, actieve mobilisatie met hulp van getolereerde amplitude om vervormingen te voorkomen
• Algemene zachte houdingen
• Oefeningen om de spieren te onderhouden
• Ontspannende massage (buiten pijnlijke opflakkeringen)
• Pijnstillende houdingen (nachtspalken)
• Het aanleren van een programma voor thuis
• Functioneel werk
• Technieken voor spiercontractie
• Cryotherapie en/of pijnstillende elektrotherapie
• Cardiorespiratoire her-training
• Spieren versterken
• Patiëntenvoorlichting: hervatten van fysieke activiteit

Voordat de kinesitherapeut met de eigenlijke behandeling begint, overlegt die met de reumatoloog en voert die een pijnbeoordeling en een nauwkeurig onderzoek van elk gewricht uit. Zo kan de kinesitherapeut bepalen in welke fase van de ziekte de patiënt zich bevindt (evolutie, einde van de evolutie, terugval, enz.) en de meest geschikte technieken kiezen. Mentale en psychologische ondersteuning is een belangrijk aspect van de behandeling, daarom kunnen kinesitherapeuten patiënten ook doorverwijzen naar patiëntenverenigingen.

RA-follow-upgrafiek voor kinesitherapie (14)

In het beginstadium van de ziekte is het aangeraden om een niveau van lichamelijke activiteit aan te houden dat de gewrichten beschermt. Deze maatregelen worden aangevuld met een functioneel revalidatieprogramma. De verschillende functionele revalidatietechnieken die vanaf het begin van de ziekte worden toegepast, stellen patiënten in staat hun mobiliteit en onafhankelijkheid te behouden en vervormingen van de gewrichten te voorkomen. In sommige gevallen is chirurgische behandeling nodig om de mobiliteit van een gewricht te vergroten of het te stabiliseren. Revalidatie moet zo vroeg mogelijk worden aangeboden, omdat het gemakkelijker is om misvorming of stijfheid te voorkomen dan om het te corrigeren. Het doel van revalidatie is om pijn te verlichten, misvorming van gewrichten te voorkomen en onafhankelijkheid en levenskwaliteit te behouden. Het is een globale revalidatie die alle gewrichten betreft en die gepaard kan gaan met massages om pijn of contracturen te verlichten. 

Sinds de komst van biologische behandelingen en de verbetering van remissiepercentages is de rol van revalidatie in de behandeling van reumatoïde artritis minder belangrijk geworden, maar het blijft nuttig in alle stadia van de ziekte, als aanvulling op andere behandelingen. Tijdens opflakkeringen van de ontsteking kan het nuttig zijn om koude toe te dienen aan de aangetaste gewrichten (altijd met een vochtige doek en gedurende minder dan twintig minuten om verbranding van de huid te voorkomen). In de periode zonder opflakkering is de toepassing van warmte heilzaam en bevorderlijk voor de revalidatie (warme modder of fangotherapie). Bij hydrotherapie worden de gewrichten en spieren in een verwarmd zwembad (ongeveer 35°C) aan het werk gezet. Het is over het algemeen nuttig en wordt goed verdragen, maar wordt afgeraden tijdens de opflakkeringen van de ontsteking. Hydrotherapie helpt om spieren te ontspannen, gewrichten flexibeler te maken en mensen in staat te stellen om te lopen, zelfs mensen die lijden aan ernstige reumatoïde artritis van de heupen en knieën. Ergotherapie leert patiënten hun onafhankelijkheid te behouden ondanks hun handicap, door hun bewegingen en omgeving aan te passen. Het is noodzakelijk vanaf het begin van de ziekte en helpt bij het aanmeten van handbraces, de keuze van technische hulpmiddelen (bijv. aangepast gereedschap, voorwerpen met grote handgrepen, enz.) en de aanpassing van de leef- en werkomgeving. Orthopedische hulpmiddelen die in een vroeg stadium worden gebruikt kunnen gewrichtsafwijkingen helpen voorkomen: handbraces, corrigerende orthesen (steunzolen en orthopedische schoenen). Deze hulpmiddelen kunnen de pijn verminderen en bepaalde gewrichtsafwijkingen voorkomen. Ze worden op maat gemaakt bij het begin van de ziekte door de kinesitherapeut of ergotherapeut en geproduceerd volgens strenge technische normen. Ze worden 's nachts gedragen en, indien mogelijk, een paar uur overdag, vooral tijdens terugvallen. Er wordt ook werkapparatuur gebruikt om de misvormingen van de vingers te verminderen.

De kinesitherapeutische behandeling is voortdurend in ontwikkeling en heeft baat bij een effectievere therapeutische zorg van vroege RA en chronische vormen. Veel patiënten zijn in remissie, zonder radiologische schade of misvorming. Dit maakt het mogelijk om intensieve programma's te ontwikkelen met duurtraining en spierversterking. Deze programma's moeten worden aangenomen door alle betrokkenen (patiënten, reumatologen en kinesitherapeuten) en hebben een zeer positieve invloed op het cardiorespiratoire uithoudingsvermogen, de preventie van het cardiovasculaire risico dat gepaard gaat met chronische artritis en het metabool syndroom.

Revalidatie is ook essentieel voor het verbeteren van veel van de problemen die gepaard gaan met chronische artritis, zoals vermoeidheid, chronische pijn, angststoornissen, depressie, slaapproblemen en osteoporose.

Conclusie

Een nauwkeuriger begrip van artritis, een verbeterde klinische beoordeling, de komst van nieuwe, effectievere behandelingen en de zorg van de kinesitherapeut hebben allemaal geholpen om het beloop van polyartritis te veranderen. De belangrijkste doelstellingen van multidisciplinaire therapeutische strategieën zijn remissie, preventie van invaliditeit en herstel van een normale persoonlijke, familiale, sociale en professionele levenskwaliteit. Teamwork en complementaire behandeling door kinesitherapeuten zijn daarom essentieel om de potentiële en onomkeerbare gevolgen van deze ziekten te voorkomen.

 

---

Referenties

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct22;388(10055):2023-2038.
2. Burmester GR, Pope JE. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2338-2348.
3. Bortoluzzi A, Furini F, Generali E, Silvagni E, Luciano N, Scirè CA. One year in review 2018: novelties in the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2018 May-Jun;36(3):347-361.
4. Nam JL. Rheumatoid arthritis management of early disease. Curr Opin Rheumatol. 2016 May;28(3):267-74.
5. Littlejohn EA, Monrad SU. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis. Prim Care. 2018 Jun;45(2):237-255.
6. Verhoeven MMA, Welsing PMJ, Bijlsma JWJ, van Laar JM, Lafeber FPJG, Tekstra J, Jacobs JWG. Effectiveness of Remission Induction Strategies for Early Rheumatoid Arthritis: a Systematic Literature Review. Curr Rheumatol Rep. 2019 Apr23;21(6):24.
7. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis: A Review. JAMA. 2018 Oct 2;320(13):1360-1372.
8. Mian A, Ibrahim F, Scott DL. A systematic review of guidelines for managing rheumatoid arthritis. BMC Rheumatol. 2019 Oct 22;3:42.
9. van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. The Journal of rheumatology. 2000 ;27(1) :261-3.
10. Ajeganova S, Huizinga T. Sustained remission in rheumatoid arthritis: latest evidence and clinical considerations. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017 Oct;9(10):249-262.
11. Legrand J, Kirchgesner T, Sokolova T, Vande Berg B, Durez P: Early clinical response and long-term radiographic progression in recent-onset rheumatoid arthritis: Clinical remission within six months remains the treatment target. Joint Bone Spine. 2019 Oct; 86(5):594-599.
12. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, Burmester G, Chatzidionysiou K, Dougados M, Nam J, Ramiro S, Voshaar M, van Vollenhoven R, Aletaha D, Aringer M, Boers M, Buckley CD, Buttgereit F, Bykerk V, Cardiel M, Combe B, Cutolo M, van Eijk-Hustings Y, Emery P, Finckh A, Gabay C, Gomez-Reino J, Gossec L, Gottenberg  JE, Hazes JMW, Huizinga T, Jani M, Karateev D, Kouloumas M, Kvien T, Li Z, Mariette X, McInnes I, Mysler E, Nash P, Pavelka K, Poór G, Richez C, van Riel P, Rubbert-Roth A, Saag K, da Silva J, Stamm T, Takeuchi T, Westhovens R, de Wit M,  van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977.
13. Caporali R, Crepaldi G, Codullo V, Benaglio F, Monti S, Todoerti M, Montecucco C. 20 years of experience with tumour necrosis factor inhibitors: what have we learned? Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1 ;57 :7.
14. England BR, Smith BJ, Baker NA, Barton JL, Oatis CA, Guyatt G, Anandarajah A, Carandang K, Chan KK, Constien D, Davidson E, Dodge CV, Bemis-Dougherty A, Everett S, Fisher N, Fraenkel L, Goodman SM, Lewis J, Menzies V, Moreland LW, Navarro-Millan I, Patterson S, Phillips LR, Shah N, Singh N, White D, AlHeresh R, Barbour KE, Bye T, Guglielmo D, Haberman R, Johnson T, Kleiner A, Lane CY, Li LC, Master H, Pinto D, Poole JL, Steinbarger K, Sztubinski D, Thoma L, Tsaltskan V, Turgunbaev M, Wells C, Turner AS, Treadwell JR. 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res 2023 ;75 :1603-15.